Thromboses atypiques après vaccination contre le Covid-19: la piste de l’auto-immunité

Le vaccin anti-SARS-CoV-2 développé conjointement par la firme AstraZeneca (AZ) et lUniversité dOxford est actuellement particulièrement surveillé par les agences sanitaires de différents pays. Plusieurs personnes vaccinées ont en effet été victimes daccidents thrombotiques survenus peu de temps après ladministration de ce vaccin. Les Prs Cedric Hermans et Michel Goldman ont livré leur analyse pour The Conversation (1). Nous vous invitons évidemment à la lire, mais en présentons l’essentiel ici.

Peu de temps après l’administration du vaccin d’AZ-Oxford, de rares personnes ont développé des thromboses atypiques. Elles sont en effet localisées dans des sites inhabituels – au niveau de certaines veines cérébrales notamment – et sont accompagnées d’une thrombopénie.

Auto-anticorps et thrombose après vaccination anti-Covid

Au 7 avril, l’OMS considérait comme «plausible, mais non confirmée» l’apparition d’une forme rare de thrombose – de l’ordre de 1 cas pour 100.000 vaccinations – résultant de la vaccination par le vaccin d’AZ-Oxford, tandis que l’EMA considérait possible l’existence d’un tel lien.

Les investigations ont montré que le sérum des victimes de ces effets secondaires contenait des autoanticorps dirigés contre leurs propres plaquettes, et plus précisément contre une des protéines qu’elles sécrètent: le facteur plaquettaire 4 (Platelet Factor 4 – PF4).

Quest-ce que le facteur plaquettaire 4?

Lorsque les plaquettes rencontrent une paroi vasculaire endommagée, elles s’activent, changent alors de forme et adhèrent à la surface du vaisseau tout en sécrétant le contenu des granules qu’elles contiennent, dont d’importantes quantités de PF4, qui est porteur de charges électriques positives. Lorsque les plaquettes sont activées, le PF4 qu’elles libèrent se lie rapidement à des molécules chargées négativement.

L’héparine fait partie de ces molécules qui forment des complexes avec le PF4. C’est également le cas des glycosaminoglycanes des cellules endothéliales. Lorsque la formation d’un caillot est requise, le PF4 contribue à la neutralisation de ces substances antithrombotiques endogènes. C’est un des mécanismes par lesquels les plaquettes conduisent à une activation de la coagulation et la formation de thromboses.

Thrombopénie induite par lhéparine

Le PF4 joue un rôle central et délétère dans la thrombopénie induite par l’héparine, qui associe formation de caillots sanguins et thrombopénie. Elle survient chez 1 à 5% des patients, généralement entre 4 et 10 jours après le début du traitement.

La séquence des événements peut être résumée de la façon suivante:

  • dans un contexte d’activation des plaquettes (infection, intervention chirurgicale…), du PF4 est libéré en grandes quantité L’administration d’héparine conduit à sa liaison avec le PF4;
  • ainsi associé à l’héparine, le PF4 devient immunogénique, ce qui aboutit à la production d’anticorps dirigés contre les complexes PF4/hé
  • Les anticorps anti-PF4 s’attaquent également aux molécules de PF4 présentes à la surface ou au voisinage des plaquettes et des cellules endothéliales. Ce phénomène correspond à une rupture de la tolérance naturelle vis-à-vis des protéines que nous synthétisons à l’état normal;
  • les IgG anti-PF4 se lient aussi à des récepteurs de surface des plaquettes Fc gamma RIIA, ce qui les active et conduit à leur agrégation;
  • cette consommation intravasculaire de plaquettes entraîne une diminution de leur nombre et la production de microparticules dérivées des plaquettes qui accélèrent la génération de thrombine. De plus, les anticorps activent les monocytes (par l’intermédiaire du Fcγ RI) et (directement ou indirectement) les cellules endothéliales, induisant une expression supplémentaire de facteur tissulaire. L’augmentation de la production de thrombine qui en résulte entraîne un risque accru de thrombose chez les patients atteints de TIH, ce qui justifie un traitement qui réduit la production de thrombine;
  • les plaquettes recouvertes d’anticorps anti-PF4 sont éliminées de la circulation et meurent, ce qui contribue à la thrombopénie.

Au final, il s’agit d’une situation paradoxale puisque l’administration d’un anticoagulant, l’héparine, entraîne la formation de caillots sanguins. Le diagnostic de cette complication du traitement par l’héparine est établi par la mise en évidence dans le sang d’une chute des plaquettes sanguines, de thromboses et la détection d’anticorps dirigés contre les complexes PF4/héparine.

Des phénomènes thrombotiques analogues associés à des taux bas de plaquettes et des auto-anticorps anti-PF4 ont été rapportés en l’absence d’exposition à l’héparine. Ces thromboses thrombopéniques auto-immunes non causées par l’héparine seraient déclenchées par des molécules anioniques d’origine bactérienne ou libérées par des cellules endommagées. Ces substances ont en commun d’interagir avec le PF4, de modifier sa conformation et de susciter une réaction auto-immune menant à la formation de caillots.

La survenue exceptionnelle de caillots associée à une chute du taux de plaquettes sanguines parfois observée 4 à 16 jours après l’injection du vaccin AZ-Oxford évoque un phénomène de ce type.

Que se passe-t-il après injection du vaccin dAZ?

Se pourrait-il qu’une réaction auto-immune anti-PF4 soit à l’origine des effets secondaires thrombotiques parfois observés après administration du vaccin AZ-Oxford? Cette hypothèse vient d’être confortée par la mise en évidence d’anticorps anti-PF4 activateurs de plaquettes dans le sérum de patients atteints.

Les mécanismes de cette réaction auto-immune post-vaccinale restent toutefois à élucider. L’implication possible du vecteur adénoviral a été évoquée en lien avec la capacité des adénovirus à activer les plaquettes. Elle conduit à des interrogations sur l’autre vaccin à vecteur adénoviral anti-Covid-19, celui développé par Johnson et Johnson.

Mais comment une injection intramusculaire pourrait-elle déclencher cette activation des plaquettes? On sait que les cellules endothéliales du muscle sont l'une des cibles du vecteur adénoviral, lequel va donc y induire la production de la protéine Spike. Celle-ci pourrait donc se retrouver dans les vaisseaux sanguins bordés par des cellules endothéliales «transduites», c’est-à-dire infectées par le vecteur viral contenu dans le vaccin. Les plaquettes pourraient s’activer au contact de la protéine Spike et libérer du PF4. Ce PF4 pourrait se complexer avec des glycosaminoglycanes anioniques libérées suite à l’inflammation locale induite par le vaccin.

C’est ainsi que les actions combinées de l’adénovirus et de la protéine Spike agiraient de concert sur les plaquettes et les cellules endothéliales pour aboutir à la formation de complexes stimulant les lymphocytes B producteurs d’anticorps anti-PF4.

Identifier les facteurs de risque pour adapter la stratégie vaccinale

Compte tenu de l’extrême rareté de ces thromboses thrombopéniques, les recherches doivent porter sur l’identification des facteurs de risque individuels, notamment génétiques, qui pourraient prédisposer certains sujets à développer ce type de réactions. On pense aux récepteurs de surface ou encore à la présence de cellules immunitaires dites «mémoires», qui gardent l’information d’un contact antérieur avec le PF4 et sont donc capables de générer une réponse immunitaire rapide et forte lors d’une nouvelle exposition.

Pour de plus amples informations:

  • Greinacher A. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med 2015;373:252-61.
  • Greinacher A, et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med 2021 April 9 DOI: 10.1056/NEJMoa2104840
  • Schultz NH, et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med 2021 April 9. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882
  • Cines DB, Bussell JB. SARS-CoV-2 Vaccine–Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (editorial). N Engl J Med 2021 April 16 DOI: 10.1056/NEJMe2106315

 

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Derniers commentaires

  • Philippe Marchal

    28 avril 2021

    > Bruno Timmermans
    Réponse du Pr Cedric Hermans (UCL), co-auteur de la publication:
    « A l’heure qu’il est, l’hypothèse que le passage accidentel du vaccin AZ-Oxford dans le sang expliquerait les thromboses observées n’est pas étayée. En tout cas, elle n’expliquerait pas l'impact de l'âge et du sexe sur l'incidence des thromboses. Par ailleurs, le but de la vaccination est d'introduire le vecteur viral dans le tissu musculaire et faire en sorte que les cellules ainsi transfectées produisent la protéine S, exprimée à leur surface et stimulant le système immunitaire. Une injection intraveineuse ne permettra pas de concrétiser cet objectif aussi efficacement."

  • Bruno TIMMERMANS

    26 avril 2021

    Est-ce qu'une injection intra-veineuse accidentelle au lieu d'être intra-musculaire pourrait favoriser ce phénomène auto -immunitaire?
    Merci pour votre réponse qui a son importance pour la pratique de la vaccination.
    Dr. Bruno Timmermans

  • Serge GIRAUDIER

    26 avril 2021

    J'ai lu avec attention le concentré de réponse présenté. Les explications me laissent assez sceptique. La thrombopénie observée est-elle bien réelle? attention, les robots peuvent être trompés par des agglomérats de plaquettes et détecter une fausse thrombopénie. Je demeure très sceptique sur le rôle supposé de l'héparine
    dans l'activation des plaquettes. Seuls les cas graves ont été répertoriés. On devrait sans doute s'intéresser aux cas mineurs, voir s'ils présentent des AIT. Certains des cas étudiés étaient-ils sous héparine ? Héparine BPM ? J'attends pour l'instant des explications plus convaincantes.